创新药行业报告：后DS-8201时代，ADC药物（61页）

行业报告下载 2022年08月02日 08:31 管理员

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）由单克隆抗体、连接子和载药三部分构成，ADC 通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成 ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。 ADC 药物兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。自 1910 年免疫学之父 Paul Ehrilich 提出“魔法子弹”的概念，伴随杂交瘤技术、单克隆抗体技术、重组蛋白质工程技术等的成熟，辉瑞于 2000 年推出全球首款上市的 ADC 药物 Mylotarg，后因严重毒副作用陷入撤市风波后整个 ADC 研发领域不温不火，自 2019 年以来全球已获批 9 款 ADC 药物，整个领域迎来爆发期，至此已历经百年。

开发 ADC 药物具有较高的技术壁垒，需要综合考虑靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式多个因素，具体来说： 1.2.1.靶抗原靶抗原为 ADC 识别肿瘤细胞提供了导航方向，是 ADC 药物开发首先要考虑的因素，具体来说理想的抗原具有以下几个特征： *特异性：靶抗原应仅在或主要在肿瘤细胞中表达，而在正常组织中不表达或表达很少，以降低脱靶毒性，而且靶抗原应为肿瘤细胞表面抗原而非细胞内抗原，以便被 ADC 所识别。 *非分泌性：分泌的抗原会结合血液循环中的 ADC，这样会减少与病灶部位肿瘤结合的 ADC，从而导致对肿瘤靶向性降低并增加安全性问题。 *可有效内化：ADC 药物的抗体识别靶抗原后在受体介导下经细胞本身的内吞作用使 ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内部。抗体承担导航及毒素载体功能，对于 ADC 药物的疗效、药代动力学、药效学特征有重要影响。

为了降低免疫原性，抗体来源从早期的鼠源性抗体已经过渡到现在的人源化抗体，从抗体类型来看，由于免疫球蛋白 G（IgG）天然结合位点多，对靶抗原亲和力高，血液循环中半衰期较长目前广泛应用于 ADC 的研发中。目前已上市的 ADC 药物中，除辉瑞的 Mylotarg 和 Besponsa 采用 IgG4 抗体，其余均选择 IgG1 作为抗体。IgG1 和 IgG3 相比 IgG2 和 IgG4 对 Fc 受体的亲和力更高，表明其可以介导更强的激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应。IgG3 半衰期短，易被清除，IgG2 则会形成二聚体诱发聚集导致 ADC 失效，因而这两种亚型应用较少。

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